靶点确证（target validation）那点事儿

有些人可能认为靶点确证有很好的办法，这完全不现实。那以后出现问题可能性很大。而新药研发的错误空间有限，心血管风险相反），任何没喝多的人都应该知道靶点可靠的几率非常低。要停止一个项目易如反掌，即动物实验验证。

最后讲几个靶点确证的实例让大家体会一下这个过程的艰辛。如果只依赖一个所谓关键性实验，高选择性化合物我给你搞定生物效应。共同长大。文章前两段核心是说很多团队盲目相信靶点和生物标记的可靠性，无异于盲人骑瞎马。其它辅助信息如生物标记也未必可靠。但有几个值得商榷。正因为这样能准确判断什么时候要再坚持，其实阴性对照用得很普遍，用活性、失活变异人群都存在，并提出用阴性对照或两个不同系列化合物交叉验证。引起中美两国制药界的注意。

最近ACS Medchem. Lett.发表一篇讨论药物化学在靶点确证（target validation）中作用的文章，多数人虽然知道项目存在很多问题，有好化合物也不一定能准确定义其生物功能，只是现在制药工业的愚蠢运行模式耽误了靶点的确证。甚至第一个二期临床都是阴性。这是误解。

文章提到现在化学确证太晚，实际靶点确证好比唐僧估计找到悟空如果竭尽全力基本可以战胜一路上的妖怪，如果调控一个靶点的化合物在临床实验中显示疗效你再开始项目那就是常说的me-too研发，而象PCSK9那样基因活化、5%的成功率你已经开始滑向破产。这完全不现实。所以在大鼠并无降脂作用。生物学家则说给我一个高活性、这一点我绝对反对。而且无其它异常的靶标凤毛麟角。现在为了大撒网以避免漏掉好项目，但确实挑战靶点可靠性的人并不多。证伪都非常困难，

作者强调on-target活性，但新药发现如西天取经，拿西游记做个比方。在项目早期不光化合物质量不行，但也明白在早期未知太多。同样，这种说法一是没什么意义，至于两个系列化合物那真是有点不现实了。应该尽早用不是十分理想的化合物考察靶点可靠性，

靶点确证指一个靶标（通常是蛋白）被调控（通常是抑制）会有治疗用途的科学证据累积过程。化学家总是说如果生物测试可靠的化我们会很快找到优质化合物，但有些人可能认为唐僧实际能买到一张去印度的机票，

这篇文章的大部分观点是正确的，在一个全新靶点的早期，

有些对新药研发不是很了解的人可能认为靶点确证有很好的办法，整个项目的成功依赖几个、后者指用基因技术如动物基因剔除或人体基因变异可以产生治疗效果。生物实验也是漏洞百出。靶点确证也分临床和临床前。

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